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年度大盤(pán)點(diǎn)| 2018外泌體重量級研究一覽,看這篇就夠了
發(fā)布時(shí)間: 2019-3-2 10:40:12

剛過(guò)去的2018年,也是外泌體研究熱度持續升溫的一年,在多個(gè)領(lǐng)域均涌現了重大的研究進(jìn)展。久等了!2018外泌體研究盤(pán)點(diǎn)!

1. Nature:外泌體PD-L1促免疫抑制

通訊作者:郭巍、徐小威
作者單位:賓夕法尼亞大學(xué)
PMID:30089911

Highlights:

將這篇文章放在第一,是因為它確實(shí)是年度的重大發(fā)現了。

抗PD-1的抗體作為新興的重磅抗癌自然療法,相信大家都不陌生了:腫瘤細胞通過(guò)上調細胞表面的程序性死亡配體1(PD-L1),使其與T細胞的PD-1受體相互作用,抑制免疫檢查點(diǎn),從而逃避免疫系統的監控??筆D-1的抗體有望治療包括轉移性黑色素瘤在內的癌癥。但實(shí)際上,患者對此療法的應答率甚低。

在這篇文章中,研究者發(fā)現轉移性黑色素瘤釋放的細胞外囊泡(下稱(chēng)EV)大部分表面都攜帶有PD-L1!對這些EV給予IFN-γ刺激,它們表面的PD-L1數量還會(huì )增加,這樣就能遏止CD8 T細胞的功能,促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。在治療早期,循環(huán)外泌體PD-L1呈數量級的增長(cháng),可作為為腫瘤細胞對T細胞重新恢復的適應性免疫應答的指示物,區分臨床應答者和無(wú)應答者。這項研究啟示外泌體PD-L1作為抗PD-1治療的預測物的應用潛力。


黑色素瘤細胞分泌的外泌體,表面有抑制免疫細胞的PD-L1。箭頭所指的是結合了PD-L1抗體的納米金顆粒。


臨床應答者在接受治療的前3-6周時(shí)循環(huán)外泌體PD-L1水平上升(i,j);ROC曲線(xiàn)和客觀(guān)緩解率(ORR)顯示循環(huán)外泌體PD-L1水平更高,患者對抗PD1治療的應答更好(l),外泌體PD-L1是很好的預測物體(k)。

2. Cell:內皮細胞與脂肪細胞間的EV交流

通訊作者:Philipp E. Scherer
作者單位:德州大學(xué)西南醫學(xué)中心
PMID:30293865

Highlights:

在已有研究中,常見(jiàn)的EV來(lái)源都是體液或者細胞培養基,這篇文章研究的則是組織中的EV,發(fā)現脂肪組織(AT)中存在EV介導的信號通路。這種現象在脂肪細胞特異性caveolin1(cav1)敲除小鼠模型中表現顯著(zhù)。cav1蛋白是一種重要的膜結合結構和信號蛋白,在脂肪細胞和內皮細胞(EC)中含量很高。盡管研究者成功敲除了脂肪細胞中的CAV1基因,但脂肪細胞中仍然有大量的cav1蛋白,這些cav1從何而來(lái)?利用新構建的小鼠模型,研究者發(fā)現鄰近的EC細胞轉運含有cav1的EV到脂肪細胞,然后再釋放EV到EC。

AT來(lái)源的EV還含有調控細胞信號轉導通路的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。這個(gè)機制有助于將血漿成分從EC轉運到脂肪細胞。這項研究讓我們對存在于脂肪細胞、基質(zhì)血管細胞乃至遠端器官(distal organs)的復雜的信號通路機制有了更深入的了解。


內皮細胞和脂肪細胞通過(guò)EV來(lái)交換彼此的蛋白和脂質(zhì)信號,這是首次在體內實(shí)驗中追蹤到EV在不同細胞類(lèi)型之間轉運


從組織提取小EV(sEV,即異質(zhì)性較高的一類(lèi)EV)并進(jìn)行驗證,需要提取組織EV的同學(xué)可參考此文


脂肪組織小EV富含蛋白質(zhì)和鞘脂,因而有一系列的信號傳導能力。這個(gè)轉運過(guò)程受到禁食/再投喂和肥胖的生理調控,表明EV顆粒在對組織應答身體營(yíng)養狀態(tài)作出應答。

3. Cell Metab:外泌體miRNA與I型糖尿病

通訊作者:Romano Regazzi
作者單位:瑞士洛桑大學(xué)
PMID:30318337

Highlights:

Ⅰ型糖尿?。═1D)是一種自身免疫疾病,病因是免疫細胞選擇性消除β細胞,導致胰島損傷。研究人員發(fā)現小鼠和人的T淋巴細胞釋放的外泌體(下稱(chēng)exo)含有miR-142-3p、miR-142-5p和miR-155,它們通過(guò)外泌體,以活性形式轉移到β細胞,促進(jìn)細胞凋亡。這些在受體β細胞中的miRNA滅活了的話(huà),就會(huì )阻礙exo介導的凋亡,使非肥胖糖尿?。∟OD)小鼠免受糖尿病的侵害。這些受到保護的NOD小鼠,胰島素水平更高,胰島炎評分更低,炎癥減少。在exo作用的機制方面,研究者發(fā)現T淋巴細胞exo誘導凋亡以及趨化因子相關(guān)的基因表達,包括β細胞特有的Ccl2、Ccl7和Cxcl10。這些基因被誘導后,可能促進(jìn)免疫細胞的募集,在“自動(dòng)免疫進(jìn)攻”(autoimmune attack)時(shí)加快β細胞的凋亡。這是首次發(fā)現exo miRNA是免疫細胞和胰島素分泌細胞之間的一種交流方式。


體外exo轉運實(shí)驗的示意圖。從小鼠腎臟提取CD4+CD25-T淋巴細胞,添加CD3 CD28活化磁珠、IL-2以及IL-12,培養72h;從培養基超離提取exo,添加到受體胰島細胞中。


I,將人類(lèi)胰島細胞與exo-hT共培養48~72h,qPCR檢測miRNA豐度,實(shí)驗組的miRNA比對照組成倍增長(cháng);J,通過(guò)Hoechst染色評價(jià)核固縮的情況;K,通過(guò)TUNEL試驗,檢測添加泛胱冬肽酶抑制劑zVAD后的細胞凋亡情況。

4. Gastroenterology:循環(huán)核酸與胰腺癌患者預后相關(guān)

通訊作者:Hector A. Alvarez
作者單位:MD安德森癌癥中心
PMID:30240661

Highlights:

循環(huán)核酸是否可以作為胰腺癌預后的預測指標一直存在爭議,因此,這篇文章研究了胰腺癌循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)和外泌體DNA(exoDNA)的臨床價(jià)值。研究者收集了接受局部或轉移性胰腺癌治療的194名患者的共425份液體活檢樣本,另外疾病對照個(gè)體為37個(gè)。研究者利用微滴式PCR(ddPCR)檢測血漿ctDNA和exoDNA的KRAS突變等位基因片段(MAF);采用Cox回歸、Fisher精確檢驗和Bayesian推斷,將exoDNA和ctDNA 中的KRAS MAF與預后和預測結果聯(lián)系起來(lái)。結果發(fā)現新輔助治療之后,34例可切除腫瘤患者的exoDNA水平上升與疾病發(fā)展顯著(zhù)相關(guān),而ctDNA無(wú)相關(guān);在多變量分析中,exoDNA中MAFs≥5%是PFS和OS的顯著(zhù)預測因子。在縱向分析中,exoDNA中MAF峰值高于1%與放射學(xué)進(jìn)展顯著(zhù)相關(guān)??偟膩?lái)說(shuō),對比起ctDNA,exoDNA在縱向檢測中更能預測治療效果。


縱向監測轉移性PDAC液體活檢樣本治療進(jìn)展

5. Science:植物EV轉運小RNA沉默病原體基因

通訊作者:金海翎
作者單位:加州大學(xué)
PMID:29773668

Highlights:

部分病原體和害蟲(chóng)會(huì )將小RNA遞送到宿主細胞,以此來(lái)抑制宿主的免疫。反過(guò)來(lái),宿主也會(huì )轉運小RNA到病原體和害蟲(chóng)來(lái)抑制它們的毒力。盡管小RNA的轉運很常見(jiàn),但科學(xué)家還不清楚宿主是怎樣轉運小RNA至病原體和害蟲(chóng)的。在這項研究中,研究者發(fā)現宿主擬南芥細胞分泌EV來(lái)轉運小RNA到灰霉病真菌病原體中。這種含有小RNA的囊泡,會(huì )在感染位點(diǎn)積累,隨后被真菌細胞吸收。這些宿主小RNA會(huì )誘導真菌致病關(guān)鍵的基因發(fā)生沉默,即擬南芥在與病原體的進(jìn)化軍備競賽中,將EV介導的跨界RNA干擾發(fā)展為自身免疫應答的一部分。

EV轉運的宿主小RNA沉默了真菌毒力基因,抑制真菌致病性。

6. Cell:EV跨神經(jīng)元細胞轉運Arc蛋白

通訊作者:Jason D. Shepherd
作者單位:美國猶他大學(xué)
PMID:29328916

Highlights:

Cell 同期發(fā)布了兩篇EV與逆轉錄病毒蛋白Gag類(lèi)似的Arc蛋白研究(另一篇請看下文)。這兩項研究的對象都是神經(jīng)元基因Arc,它與突觸的可塑性以及CNS疾病相關(guān),比如阿茲海默病、精神分裂癥等。Arc與逆轉錄病毒Gag樣蛋白有著(zhù)類(lèi)似的結構域,進(jìn)化上同源。這項研究主要使用HEK細胞、小鼠模型來(lái)源的原代神經(jīng)元細胞,發(fā)現Arc蛋白通過(guò)EV從神經(jīng)元細胞中釋放;除了Arc蛋白,EV同時(shí)也可以將Arc mRNA轉運到另一個(gè)細胞,并在這個(gè)細胞內翻譯表達,表明Arc就像逆轉錄病毒的Gag蛋白,還能整合進(jìn)病毒樣衣殼中; Gag逆轉錄因子在進(jìn)化過(guò)程中被重新用于神經(jīng)系統中的細胞間通訊。(關(guān)于有趣的特洛伊-外泌體假說(shuō),可點(diǎn)擊此處了解

7. Cell:EV darc1 mRNA能調控該蛋白轉運

通訊作者:Vivian Budnik, Travis Thomson
作者單位:馬薩諸塞大學(xué)醫學(xué)院
PMID:29328915

Highlights:

這篇文章研究的是果蠅的Arc1蛋白,同樣可構成衣殼樣結構,它和darc1 mRNA一起轉載到EV,從運動(dòng)神經(jīng)元轉運到肌肉,有意思的是,為什么EV不僅轉運發(fā)揮功能的蛋白,還要轉運它的mRNA?這項研究發(fā)現,EV對Arc1的轉運依賴(lài)于darc1-mRNA3'非翻譯區,它含有逆轉錄轉座子樣序列,中斷這個(gè)轉運的話(huà),會(huì )破壞突觸的可塑性。

這兩篇文章找到了神經(jīng)元間轉運的新途徑:EV。正如Trojan exosomes假說(shuō)所言,逆轉錄病毒能把自己的功能分子(比如Gag蛋白)打包進(jìn)exosomes進(jìn)行運輸,這已經(jīng)不是什么新鮮事,但沒(méi)想到哺乳動(dòng)物中的類(lèi)Gag蛋白也有這種操作;Arc蛋白本身就對神經(jīng)系統有著(zhù)重要作用,無(wú)獨有偶,現在也越來(lái)越多關(guān)于EV與神經(jīng)系統疾病的報道。此外,目前exosomes的重量級研究主要傾向于探索exosomal miRNA(點(diǎn)擊回顧2017外泌體重量級文章),而這兩篇文章都提出了exosomal mRNA的重要性,它除了能在靶細胞進(jìn)行蛋白翻譯,還對exosomes的轉運具有調節作用,這向exosomes研究者們發(fā)出了一個(gè)信號:外泌體,不止miRNA:其他類(lèi)型的RNA分子同樣具有潛在的功能,有待挖掘。

綜述類(lèi)

通過(guò)reviews,系統地了解領(lǐng)域研究進(jìn)展

8. Nat Rev Mol Cell Biol:EV的細胞生物學(xué)

通訊作者:Gra?a Raposo
作者單位:法國居里研究所
PMID:29339798

Highlights:

深入了解調控EV生理學(xué)的細胞過(guò)程,對于揭示她們的生理及病理功能,以及臨床分析應用是很有必要的。但是在這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展的同時(shí),關(guān)于它們的起源、發(fā)生、分泌、靶向和命運,我們還存在許多疑問(wèn)。法國居里研究所以及ISEV的成員們撰寫(xiě)的這篇綜述,則給我們系統地介紹了上述這些你所需要的EV背景知識。


EV在受體細胞中的命運

9. Chem Rev:EV分析的新技術(shù)

通訊作者:Hakho Lee
作者單位:哈佛醫學(xué)院
PMID:29384376

Highlights:

外泌體雖然有著(zhù)巨大的臨床價(jià)值,但是由于缺乏靈敏度高的手段和分析技術(shù),難以轉化到臨床,所以目前科學(xué)家正積極研發(fā)新的分析平臺來(lái)解決這個(gè)難題,希望未來(lái)的研究成果能對基礎和轉化研究有著(zhù)更深遠的影響。這篇刊登在IF=52分期刊的綜述旨在讓讀者對亟需的EV檢測分析技術(shù)和臨床應用有著(zhù)更全面的了解,它的目錄如下圖,包括不同顯微鏡的EV形態(tài)觀(guān)察對比、DLS和SEA等不同濃度粒徑檢測方法、微流控乃至最新的“非接觸式分選”等新富集方法、以及新的蛋白分析方法等。


a,掃描電鏡SEM;b,投射電鏡TEM;c,冷凍電鏡Cryo-EM;d,原子力顯微鏡AFM


EV蛋白檢測新技術(shù)比較

2018年的高分外泌體文章比2017年更多,此處篇幅有限,不再累敘,其他高分文章的列表如下:

1. Nanoparticle orientation to control RNA loading and ligand display on extracellular vesicles for cancer regression. 新型納米技術(shù),攜帶特定RNA的EV可靶向遞送siRNA到腫瘤細胞
IF: 37.5    PMID: 29230043    期刊: Nat Nanotechnol
2. Extracellular Vesicles Provide a Means for Tissue Crosstalk during Exercise. EV參與運動(dòng)時(shí)的組織間通訊
IF: 20.6     PMID: 29320704    期刊: Cell Metab
3. ZIP4 Promotes Muscle Wasting and Cachexia in Mice With Orthotopic Pancreatic Tumors by Stimulating RAB27B-Regulated Release of Extracellular Vesicles From Cancer Cells. ZIP4調節癌細胞EV的釋放,促進(jìn)原位胰腺腫瘤小鼠的肌肉萎縮和惡病質(zhì)
IF: 20.8     PMID: 30342032     期刊: Gastroenterology
4. Engineering Extracellular Vesicles with the Tools of Enzyme Prodrug Therapy. EV充當酶前體藥物治療載體
IF: 21.9     PMID: 29473230      期刊: Adv Mater
5. Apoptotic Cell-Derived Extracellular Vesicles Promote Malignancy of Glioblastoma Via Intercellular Transfer of Splicing Factors.凋亡細胞分泌EV在細胞間轉運促進(jìn)剪接因子,促進(jìn)惡性膠質(zhì)瘤發(fā)展
IF: 22.8     PMID: 29937354      期刊: Cancer Cell
6. Secretion of Hepatitis C Virus Replication Intermediates Reduces Activation of Toll-Like Receptor 3 in Hepatocytes. HCV復制中間體的分泌能減少Toll樣受體3的激活
IF: 20.8      PMID: 29535029       期刊: Gastroenterology
7. Tumor-derived exosomes antagonize innate antiviral immunity. 腫瘤來(lái)源外泌體抵抗先天抗病毒免疫
IF: 21.8     PMID: 29358709      期刊: Nat Immunol
8. Acellular therapeutic approach for heart failure: in vitro production of extracellular vesicles from human cardiovascular progenitors. 體外產(chǎn)生的心血管祖細胞EV可作為心力衰竭的無(wú)細胞療法
IF: 23.4    PMID: 29420830      期刊: Eur Heart J
9. Induced pluripotent stem cells as a biopharmaceutical factory for extracellular vesicles. 誘導多能干細胞充當EV的生物制藥工廠(chǎng)
IF: 23.4     PMID: 29547885      期刊: Eur Heart J

綜述類(lèi)

1. Exosome Biochemistry and Advanced Nanotechnology for Next-Generation Theranostic Platforms. 新一代治療診斷平臺的外泌體生化和前沿納米技術(shù)
IF: 21.9   PMID: 30126052    期刊: Adv Mater
2. Extracellular vesicles in cancer - implications for future improvements in cancer care. 從腫瘤中的EV看未來(lái)癌癥護理的改善
IF: 20.7    PMID: 29795272     期刊: Nat Rev Clin Oncol
3. Antigen Presentation by Extracellular Vesicles from Professional Antigen-Presenting Cells. 專(zhuān)職性抗原呈遞細胞的EV也可呈遞抗原
IF: 22.7    PMID: 29400984     期刊: Annu Rev Immunol
4. Emerging Nanotechnologies for Liquid Biopsy: The Detection of Circulating Tumor Cells and Extracellular Vesicles. 液體活檢亟需納米技術(shù)檢測循環(huán)腫瘤細胞和EV
IF: 21.9     PMID: 30589111   期刊: Adv Mater

2018年外泌體于臨床應用方面出現了更大的曙光,與醫學(xué)、腫瘤繼續息息相關(guān),重磅文章目不暇給。2019年,外泌體研究不妨與其他研究熱點(diǎn)相結合,如外泌體RNA甲基化。新的一年,期待外泌體帶給我們更多的驚喜。

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