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Nature發(fā)布CAR-T細胞療法突破性進(jìn)展:解決T細胞衰竭問(wèn)題
發(fā)布時(shí)間: 2019-3-2 10:52:43

生物通報道:越來(lái)越多的癌癥患者選擇了CAR-T細胞療法,這是一種頗有前途的新療法,采用患者自身的T細胞進(jìn)行基因工程,更好地識別癌細胞,然后將細胞送回患者體內,發(fā)起免疫反應摧毀癌癥。CAR-T細胞療法已經(jīng)成功挽救了不少患有血癌的患者生命,但是這種療法存在一個(gè)缺點(diǎn):由于存在T細胞衰竭的現象,進(jìn)入實(shí)體瘤的T細胞可能停止工作。

來(lái)自拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的科學(xué)家發(fā)布了一項最新研究,找到了一種抵抗T細胞衰竭并使CAR-T細胞療法更有效的方法。他們指出一個(gè)名為Nr4a轉錄因子的蛋白質(zhì)家族在調節與T細胞衰竭相關(guān)的基因方面具有突出作用??茖W(xué)家們利用小鼠模型證明,用缺乏這些Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞治療小鼠可以縮小腫瘤,提高生存率。

這一研究成果公布在2月28日的Nature雜志上,由LJI研究員,美國科學(xué)院院士Anjana Rao博士領(lǐng)導完成,Rao博士是信號和基因表達研究領(lǐng)域的專(zhuān)家。

Rao博士之前的研究發(fā)現一種轉錄因子家族:NFAT,能進(jìn)入腫瘤的T細胞中開(kāi)啟Nr4a蛋白。 2017年,Rao實(shí)驗室與LJI研究員Patrick Hogan博士共同領(lǐng)導了一項研究,檢測了黑色素瘤小鼠模型中T細胞的“衰竭標志物”。他們的分析表明,NFAT和Nr4a蛋白有助于抵抗癌癥的T細胞衰竭。

最新研究擴展了Rao實(shí)驗室先前的研究,揭示了T細胞如何發(fā)揮作用的,并提出了解決未來(lái)CAR-T細胞治療中T細胞衰竭的新思路。

文章一作Joyce Chen表示,“我們的實(shí)驗雖然距離臨床還有距離,但是這些新發(fā)現中的每一點(diǎn)新信息都可以作為知識基礎,有助于改善癌癥免疫療法”。

這項研究顯示在慢性病毒感染的T細胞中Nr4a轉錄因子的水平增加。這些T細胞像長(cháng)期暴露于癌癥抗原的T細胞一樣,會(huì )遭受病毒抗原的長(cháng)期沖擊。隨著(zhù)時(shí)間的推移,這種刺激導致T細胞停止工作。

Chen等人也驗證了他們的觀(guān)點(diǎn):他們采用類(lèi)似于CAR-T細胞療法的條件進(jìn)行測試,首先采用遺傳方法改變T細胞,使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞。然后將這些CAR-T細胞轉移到注射了腫瘤的小鼠中。實(shí)驗組中小鼠的CAR-T細胞缺失了Nr4a家族成員,而對照組中的小鼠保留了Nr4a家族成員。

實(shí)驗證實(shí),Nr4a轉錄因子確實(shí)在調節T細胞衰竭中發(fā)揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細胞的大多數小鼠存活了下來(lái),并且它們的腫瘤在90天實(shí)驗過(guò)程中退化并保持縮小。相反,幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉錄因子的正常CAR-T細胞的小鼠在第35天由于腫瘤而死亡。

“可以識別和證明T細胞衰竭中扮演重要作用的轉錄因子的功能,這真是令人鼓舞,”Chen說(shuō)。

目前還不能將這一實(shí)驗成果用于臨床,因為大家還不知道輕易編輯人體細胞中的多個(gè)基因所導致的后果。然而,了解NFAT和Nr4a轉錄因子的作用解決了免疫學(xué)的一大謎團,并為癌癥研究人員提供了設計更好療法的新靶標。

未來(lái),這一研究組將會(huì )分析其他轉錄因子在T細胞衰竭中的作用,特別是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉錄因子?!拔覀冇泻芏嘈枰獙W(xué)習的東西,”Chen說(shuō)。

原文標題:

Nr4a transcription factors limit CAR T cell function in solid tumors

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